芈启扈从之所以擅自拿走书简，无非是因秦、楚两国不容水火，再加上嬴政决意废除分封，继而不肯继续再为其效力。是时，军粮库房火起，楚公子景涵与楚士人借粮草已烧秦法不容之事，逼迫芈启归附楚国。

如今华阳太后已死，芈启自知芈姓在秦国根基已失，况且秦法严苛，先前功勋累累的太子傅也都难逃刑罚。倘若根据大秦律法，芈启罪责难逃，唯有临阵倒戈，归于楚国本宗。

李斯将粮草短缺之事告知嬴政，李信与蒙恬合兵拿下城父。芈启返回楚国，思及咸阳芈姓族人，心忧不已。嬴政对此毫无所知，尚且被蒙在鼓里。

秦楚对战于城父，蒙恬和李信为计所愁，此时得知楚将率三十万众至城父，前后左右皆被夹攻。由于秦军迟迟未能联系到芈启，蒙恬预感到明天将会是一场硬仗。李斯通过战报察觉其中蹊跷，但是嬴政却认为李信与蒙恬协作定不会出现半点差池，殊不知芈启早已叛国。

大战在即，项燕以离骚鼓舞士气，意为大楚报仇。楚军从陈郢偷袭，致使李信、蒙恬大败，二十万秦军几乎全军覆灭。嬴政闻讯大惊，因他无法接受现状，继而倒在地上。

芈姓族人负荆请罪，长跪于章台宫前不起。国夫人芈华连忙赶来，奈何嬴政始终不肯露面，直至时久，终见赵高奉旨出现，诏命芈姓可随意通行、可居咸阳、可处他地。虽然此诏看似并未降罪，但是众人皆知，嬴政心中从此再无芈姓族人的地位。

由于秦师大败，灭楚之事恐会延后数年，李信、蒙恬归返咸阳，然麾下兵仅剩数千人矣。二人主动请罪，升于朝堂，嬴政并未追究责任，而是当廷反思己过，发书宣布废除分封。

经此一事，芈华无颜面对嬴政，于是决定独居禁于雪宫，不复见人。嬴政亲自去请王翦出山，赐虎符命其率数十万大军攻楚，王翦立誓不负王命，定报城父之仇，随后便率十万之众离开函谷关，直奔楚境。

项燕与芈启在野外狩猎之时，忽然遇见芈颠怒杀鸾鸟，继而将其带回大营。考虑到芈颠乃是楚国宗室，项燕不便与他计较，怎料芈颠却表示道不同不相为谋，甚至指责芈启叛秦。项燕恼羞成怒，欲逐芈颠，是芈启与颠同为兄弟，自然关系较好，他也思念女儿与族人。

芈颠将芈族人的处境告知芈启，痛恨他所作所为致使芈姓蒙羞，于是自刎于芈启面前。芈启见此大惊，顿时抱住芈颠的尸体，悲痛不已，当场大骂景涵误己。

与此同时，王翦大军尚未与开战，竟是三番五次请求封赏，嬴政逐一允准，感慨王翦还是不懂他的心意。王绾不解王翦所为，李斯则出言解惑，表示王翦手握重兵，以财货自污消除大秦上下的顾虑。秦、楚对峙日久，王翦日常操练秦军。